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Il mwbgcanrenone o mwbwaldadiene è un mwcaprincipio attivo ad azione mwcqdiuretica, facente parte della sottocategoria dei mwcgdiuretici risparmiatori di potassio e impiegato maggiormente nel trattamento dell'mwcwinsufficienza cardiaca. La molecola è il principale mwdametabolita attivo dello mwdqspironolattone, il quale, per la sua attività, viene anche classificato come mwdgantagonista dell'mwdwaldosterone o antagonista dei recettori mweamineralcorticoidi.

Inoltre, in caso di necessità di mwegsomministrazione parenterale, è possibile formare un sale idrosolubile del mwewlattone idrolizzato, ovvero il secondo metabolita attivo dello spironolattone, il mwfacanrenoato di potassio.cite-ref-1-1-0[1]

• Caratteristiche strutturali e proprietà chimico-fisiche

• Studi RSA

• Codice ATC

• Farmacodinamica e meccanismo d'azione

• Farmacocinetica

• Indicazioni terapeutiche

• Effetti indesiderati

• Sovradosaggio

• Avvertenze e precauzioni

• Gravidanza e allattamento

• Dati preclinici di sicurezza

• Tossicità dopo somministrazione singola e ripetuta

• Studi clinici

• Note

• Bibliografia

• Voci correlate

• Altri progetti

Il canrenone appartiene alla classe delle mwhasostanze organiche conosciute come mwhqlattoni mwhgsteroidei. Essi sono mwhwlipidi mwiasterolici, contenenti una frazione lattonica legata allo scheletro steroideo.cite-ref-2[2]

Ha un mwjgpunto di fusione pari a 150mwjw °C e una mwkasolubilità in acqua pari a 0.0042 g/L. La sua mwkqmassa molecolare è pari a 340.456 g/mol.cite-ref-3[3]

I sostituenti principali che si trovano nella struttura chimica del canrenone sono:

| Lattone steroideo | Composto organoeterociclico |

|---|---|

| 3-ossosteroide | Acido monocarbossilico o derivati |

| Oxosteroide | Derivato dell' acido carbossilico |

| Cicloesenone | Oxacycle |

| Gamma-butirrolattone | Derivato idrocarburico |

| Tetraidrofurano | Ossido organico |

| Chetone ciclico | Composto organoossigeno |

| Lattone | Composto organico dell' ossigeno |

| Chetone | Gruppo carbonile |

| Estere dell'acido carbossilico | Composto eteropoliciclico alifatico |

Gli studi mwyqRSA (relazione struttura-attività) dello spironolattone hanno permesso di concludere che le caratteristiche essenziali per la sua attività sono la presenza del lattone a 5 termini, in posizione 17, e la funzione 3-cheto- Δmwyg4 nell'anello A. L'analogo dello spironolattone, nel quale il mwywgruppo tioacetilico in posizione 7 è sostituito da un mwzaestere (-COOR' al posto di -SCOCHmwzq3), mantiene l'mwzgattività diuretica, dimostrando così che il mwzwmetabolismo a canrenone (non possibile in questo composto estereo) non è un requisito assoluto per l'azione farmacologica.cite-ref-5[5]

C03DA03 — Canrenone

C03DA — Antagonisti dell'mwbwaldosterone

C03D — Risparmiatori di mwcqpotassio

C03 — mwcwDiuretici

C — mwdqSistema cardiovascolare

Il canrenone è più potente come anti-mweamineralocorticoide rispetto allo spironolattone, ma è considerevolmente meno potente ed efficace come mweqantiandrogeno. Analogamente allo spironolattone, il canrenone inibisce gli mwegenzimi steroidogenici come l'11β-idrossilasi, l'enzima di scissione della catena laterale del mwewcolesterolo, la 17α-idrossilasi, la 17,20-liasi e la 21-idrossilasi. Il canrenone costituisce il principale metabolita attivo dello spironolattone.

Il canrenone è in grado di antagonizzare l'attività dell'mwfqaldosterone, competendo sui mwfgsiti attivi recettoriali di quest'ultimo: ne conseguono un minore riassorbimento di mwfwioni mwgaNa+ e una minore mwggescrezione di ioni mwgwK+ a livello del mwhqtubulo contorto distale e del mwhgdotto collettore del mwhwrene. La diuresi è assicurata dall'ostacolato riassorbimento di sodio, mentre trattenendo il potassio si scongiurano gli mwiaeffetti collaterali dell'mwiqipokaliemia che verrebbe altrimenti indotta. In quanto antagonista dell'aldosterone, il canrenone ha mwigattività inibente nei confronti del mwiwrecettore MR (recettore per i mineralcorticoidi). Questa inibizione dipende dalla presenza di un anello γ-lattone sul C-17 e di un sostituente su C-7 sui composti strutturalmente correlati con lo spironolattone. L'mwjainterazione fra un agonista senza sostituzione sul C-7, con un residuo di mwjqmetionina nel dominio di legame del MR, come nell'aldosterone, rappresenta un fattore importante per l'attivazione del recettore. Tuttavia, questa interazione viene mwjgstericamente impedita dalla sostituzione sul C-7 degli antagonisti dell'aldosterone, mantenendo così MR in una mwjwconformazione inattiva. I recettori per l'aldosterone, e di conseguenza il sito principale di azione dello spironolattone, si trovano a livello renale, principalmente nel tubulo contorto distale e nel sistema collettore (canale collettore).

Se somministrato per mwkgvia orale, il canrenone ha una mwkwbiodisponibilità dell'80%. Nell'organismo, la molecola attiva del farmaco può essere facilmente convertita in un mwlaanione, il mwlqcanrenoato di potassio. Il canrenone esiste in equilibrio con la sua forma ad anello aperto, il canrenoato, che non è terapeuticamente attivo, ma agisce come antagonista dell'aldosterone se convertito in canrenone. Sia il canrenone, sia il canrenoato di potassio sono impiegati come diuretici in molti paesi, ma non negli Stati Uniti.

In modo più preciso:

• mwmqDistribuzione

Le ricerche sulla mwmwdistribuzione tissutale del canrenone hanno mostrato che le mwnaconcentrazioni più elevate si trovano nel mwnqfegato e nel rene.

• mwoaMetabolismo

Il canrenone è soggetto a metabolismo epatico. Il canrenone si forma nell'organismo per mwogidrolisi del gruppo acetil-mercaptanico dello spironolattone. I dati relativi alla mwowfarmacocinetica nel cane e nell’uomo dimostrano come solo una parte dello spironolattone si trasformi in canrenone, prodotto di mwpabiotrasformazione attivo. Un'altra parte di spironolattone (circa il 20%) va incontro invece a processi di mwpqidrossilazione, mwpgsolfonazione, o di altro tipo, con formazione di metaboliti secondari.

• mwqqEliminazione

Il mwqwtempo di emivita (t½) del canrenone si aggira sulle 18 ore. L’escrezione nelle 72 ore avviene in parte per mwravia urinaria e in parte per mwrqvia fecale.cite-ref-0-6-0[6]

Essendo un metabolita dello spironolattone, il canrenone ha le sue stesse mwtaindicazioni terapeutiche. È principalmente utilizzato:

• Quando il mwtwpaziente ha un aumento della produzione di aldosterone (mwuaiperaldosteronismo primario)

• Quando il paziente ha un eccessivo accumulo di liquido (mwugedema), legato ad iperaldosteronismo secondario e causato da:

• Ridotta funzionalità del mwvqcuore (mwvgscompenso cardiaco congestizio)

• Malattia cronica del fegato (mwwacirrosi epatica)

• Alterazione dei reni (mwwgsindrome nefrosica)

• Insufficienza cardiaca congestizia

• Nella terapia dell'mwxqipertensione, quando altre terapie non sono risultate efficaci o ben tollerate. Viene spesso usato in associazione con diuretici mwxgdell’ansa o mwxwtiazidici, per evitare l'ipokaliemia indotta dal diuretico stesso. Solitamente, viene somministrato assieme all’mwyaidroclorotiazide (diuretico tiazidico). La dose dei due farmaci va definita a seconda delle esigenze del paziente. Tuttavia, non è compatibile la combinazione con tutte le tipologie di diuretici: infatti, bisogna evitare di somministrare il canrenone con un altro diuretico della classe dei risparmiatori di potassio, o con un altro antagonista dell'aldosterone, in quanto si potrebbe indurre nel paziente una condizione di mwyqiperkaliemia, effetto collaterale grave e, in alcuni casi, potenzialmente fatale.cite-ref-1-1-1[1]cite-ref-0-6-1[6]

Come tutti i medicinali, il canrenone può causare mw1aeffetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Molti degli effetti indesiderati di seguito riportati sono temporanei e/o migliorano a seguito di una riduzione del mw1qdosaggio.

Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100):

• mw2aFebbre;

• Tendenza alla perdita della coordinazione dei movimenti (mw2gatassia);

• mw3aEruzione cutanea di tipo mw3qallergico.

Effetti determinati da una relativa affinità del farmaco per i recettori di altri steroidi:

• Ingrossamento delle mw4amammelle nell'uomo (mw4qginecomastia);

• Crescita anomala dei mw4wpeli nelle donne (lievi effetti mw5aandrogenici, mw5qirsutismo);

• Disturbi transitori della mw5wlibido;

• Irregolarità delle mw6qmestruazioni.

Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 persona su 1000);

• mw7aSonnolenza;

• mw7gNausea;

• mw8aDolori addominali mw8qcrampiformi.cite-ref-0-6-2[6]

Le conseguenze più rischiose del mw-asovradosaggio sono la riduzione del sodio (mw-qiponatriemia) e l'aumento del potassio nel mw-gsangue (mw-wiperpotassiemia); in particolare, l'iponatriemia causa mw-asecchezza della bocca, mw-qsete e sonnolenza. L'aumento del potassio, invece, può verificarsi soprattutto in pazienti che presentano una ridotta funzionalità del rene, oppure a seguito di un'eccessiva assunzione di potassio; può provocare disturbi del ritmo cardiaco anche gravi, che possono richiedere il ricovero in ospedale.

Per questi motivi, l'uso del canrenone viene associato spesso all'uso di altri diuretici.cite-ref-0-6-3[6]

Secondo il sito dell'mwaquAIFA, è bene evitare l'assunzione del farmaco se si è mwaqyallergici al suo mwaqcprincipio attivo (o ad uno qualsiasi dei suoi altri componenti), se si ha un grave aumento dei livelli di potassio nel sangue, se si ha una grave riduzione dei livelli di sodio nel sangue, se si è affetti da patologie renali (mwaqginsufficienza renale acuta e mwaqkinsufficienza renale cronica grave) o se non si riesce a urinare (mwaqoanuria).

L'uso del principio attivo senza necessità terapeutica costituisce mwaqwdoping, e può pertanto determinare positività ai test di controllo mwaq0anti-doping.cite-ref-0-6-4[6]

Se è in corso, si sospetta o si sta pianificando una mwarqgravidanza, o se si sta mwaruallattando con mwarylatte materno, si suggerisce di chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di assumere il medicinale.

In caso di gravidanza, il farmaco sarà prescritto nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico; si sconsiglia, invece, di assumere questo medicinale durante l'allattamento al seno.cite-ref-0-6-5[6]

Studi di mwar8tossicità acuta e cronica, condotti su diverse specie di animali, mostrano una netta separazione tra i dosaggi attivi farmacologicamente e quelli tossici. In particolare, la mwasaDL50 nel trattamento acuto mwasemwasiper os è stata di 1370 mg/Kg nel topo e di 1200 mg/Kg nel ratto. Il trattamento prolungato non ha influito sul comportamento degli animali. Non sono state riscontrate modificazioni di rilievo nei mwasmvalori ematologici fra i mwasqgruppi di controllo e i gruppi trattati con canrenone.cite-ref-0-6-6[6]

Uno studio dell'agosto 2018 ha indagato sull'effetto del canrenone rispetto all’idroclorotiazide (HCTZ) aggiunto agli antagonisti del mwassrecettore dell’angiotensina II (ARB), per quanto riguarda la mwaswglicemia, il profilo lipidico, i livelli di potassio e aldosterone nel sangue e la funzionalità renale in pazienti con mwas0ipertensione e mwas4diabete mellito di tipo II. Lo studio ha evidenziato che il canrenone e l'HCTZ hanno un effetto simile sulla mwas8pressione arteriosa; per quanto riguarda i parametri metabolici, invece, il canrenone sembra migliorarli, mentre l'idroclorotiazide sembra peggiorarli.cite-ref-7[7]

Uno studio pubblicato nel novembre 2018 ha concluso che la somministrazione di canrenone a pazienti con CHF (insufficienza cardiaca congestizia) ha ridotto il tasso di mwatumortalità e prolungato l'aspettativa di vita; lungo un periodo di dieci anni, sono stati valutati gli effetti del canrenone, in aggiunta ad altre terapie, sulla mortalità cardiovascolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia.cite-ref-8[8]

Uno studio pubblicato nel settembre 2020 ha rilevato che l'utilizzo del canrenone ha un effetto positivo sulla diminuzione della mwatsmortalità nei pazienti affetti da mwatwCOVID-19, considerando forme moderate e gravi; in suddetti pazienti l'aldosterone, attraverso la deregolazione dell'mwat0enzima mwat4ACE2 (angiotensin-converting-enzyme 2), può essere responsabile di mwat8vasocostrizione sistemica e polmonare, mwauainfiammazione acuta e danno ossidativo agli organi.cite-ref-9[9]

cite-note-1-11. ↑ mwau0William O. Foye, Thomas L. Lemke e David A. Williams, mwau4mwau8Foye's principi di chimica farmaceutica, 6. ed. it. sulla 7. americana., Piccin, 2014, mwavaISBNmwave 978-88-299-2663-3, mwavmOCLCmwavq mwavu894965937. mwavyURL consultato il 17 maggio 2021 mwavc(mwavgarchiviato il 4 giugno 2021).

cite-note-22. ↑ mwavwmwav0mwav4Canrenone, su mwav8go.drugbank.com. mwawaURL consultato il 17 maggio 2021 mwawe(mwawiarchiviato il 17 maggio 2021).

cite-note-33. ↑ mwawy(mwawcmwawgEN) mwawkmwawoPubChem, Canrenone, su mwawspubchem.ncbi.nlm.nih.gov. mwawwURL consultato il 17 maggio 2021 mwaw0(mwaw4archiviato il 28 marzo 2020).

cite-note-41. mwaximwaxmmwaxqHuman Metabolome Database: Showing metabocard for Canrenone (HMDB0003033), su mwaxuhmdb.ca. mwaxyURL consultato il 16 maggio 2021 mwaxc(mwaxgarchiviato il 13 maggio 2021).

cite-note-55. ↑ mwaxwAlberto Gasco, Fulvio Gualtieri e Carlo Melchiorre, mwax0Chimica farmacautica, 2ªmwax4 ed., Ambrosiana, p.mwax8 455.

cite-note-0-66. ↑ mway8mwazamwazeTrova farmaco, su mwaziaifa.gov.it. mwazmURL consultato il 17 maggio 2021 mwazq(mwazuarchiviato il 21 maggio 2021).

cite-note-77. ↑ mwazkGiuseppe Derosa, Giovanni Gaudio e Gianfranco Pasini, mwazomwazsA randomized, double-blind clinical trial of canrenone vs hydrochlorothiazide in addition to angiotensin II receptor blockers in hypertensive type 2 diabetic patients, in mwazwDrug Design, Development and Therapy, vol.mwaz0 12, 2018, pp.mwaz4 2611-2616, mwaz8DOI:mwaaa10.2147/DDDT.S151449 mwaae(mwaaiarchiviato il 16 maggio 2021).

cite-note-88. ↑ mwaayGiuseppe Derosa, Pamela Maffioli e Laura Scelsi, mwaacmwaagCanrenone on cardiovascular mortality in congestive heart failure: CanrenOne eFFects on cardiovascular mortality in patiEnts with congEstIve hearT failure: The COFFEE-IT study, in mwaakPharmacological Research, vol.mwaao 141, 2019-03, pp.mwaas 46-52, mwaawDOI:mwaa010.1016/j.phrs.2018.11.037 mwaa4(mwaa8archiviato il 16 maggio 2021).

cite-note-99. ↑ mwabmMarco Vicenzi, Massimiliano Ruscica e Simona Iodice, mwabqmwabuThe Efficacy of the Mineralcorticoid Receptor Antagonist Canrenone in COVID-19 Patients, in mwabyJournal of Clinical Medicine, vol.mwabc 9, n.mwabg 9, 11 settembre 2020, mwabkDOI:mwabo10.3390/jcm9092943 mwabs(mwabwarchiviato il 16 maggio 2021).

• mwacaWilliam O Foye, Thomas L. Lemke e David A. Williams, Foye's. Principi di chimica farmaceutica, 6 ed. it. sulla 7 americana, Piccin, 2014, ISBN 978-8829926633, OCLC 894965937.

• mwaciAlberto Gasco, Fulvio Gualtieri e Carlo Melchiorre, Chimica Farmaceutica, 2ª ed., Ambrosiana, ISBN 978-8808420268.

• mwacyCanrenoato di potassio

• mwacgSpironolattone

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